La protéine CD38 entrave l’augmentation du NAD+ par le NR et le NMN

Bonjour à tous,

Cet article inaugure la transcription des vidéos proposées par le Dr Michael Lustgarten. En effet, je suis tombé sur les vidéos du Dr. Lustgarten suite à une recherche sur le NMN et je lui ai donc demandé le droit de traduction de ces vidéos. Comme vous le savez, le taux cellulaire de NAD+ est un des marqueurs les plus significatifs de la santé énergétique de la cellule et au delà, de la longévité de l’organisme. Ces vidéos sont d’autant plus intéressantes qu’elles couvrent des sujets scientifiques d’actualité particulièrement passionnants. Le premier sujet transcrit concerne ici la relation entre le NAD+ et la protéine CD38 qui entrave son maintien avec le temps et les problèmes de santé liés au surpoids ou à l’obésité. Avec l’aimable autorisation du Dr. Lustgarten, la première transcription d’entre-elles est celle-ci: CD38 gets in the way of NR and NMN for increasing NAD+ dont le lien est présenté ci-dessous par la vidéo originale YouTube:

Pour information, le Dr Michael Lustgarten est professeur au sein de l’équipe Nutrition, Exercise Physiology, and Sarcopenia (NEPS) à l’HNRCA (Human Nutrition Research Center on Aging). Ses recherches portent actuellement sur le rôle du microbiome intestinal et du métabolome sérique sur la masse et la fonction musculaires chez les personnes âgées. Le Dr Lustgarten a été conférencier invité à la Friedman School of Nutrition Science and Policy sur des sujets tels que le microbiome intestinal, le métabolome sérique, le stress oxydatif, l’exercice et la sarcopénie. Il a contribué à 25 publications dans des revues à comité de lecture de premier plan qui ont été citées plus de 2 400 fois, dont 17 manuscrits en tant que premier ou dernier auteur.

Note : Pour vous aider à bien comprendre la vidéo, précisons que le CD38 appartient à une famille de protéines relatives au système immunitaire (CD = Cluster de Différentiation) jouant un rôle de marqueurs des anticorps, agissant comme des marqueurs cellulaires, des molécules d’adhérence cellulaire, des enzymes ou des ligands. Sur une cellule du système immunitaire, plus d’un millier de ces protéines peuvent s’y trouver. Donc, une fois liée par le biais de ces marqueurs, les cellules immunitaires peuvent agir en conséquence. Quant au sujet qui nous occupe ici, la protéine CD38 est au cœur du sujet puisque la présence augmentée des endotoxines entraîne une synthèse plus élevée de cette protéine et donc du travail des macrophages. Seulement, cette protéine entraîne une baisse du taux de NAD+, ce qui n’est pas souhaitable lorsqu’il s’agit de longévité. Cela étant précisé, je commence la transcription de la vidéo ci-dessous:

Le niveau de NAD+ (Nicotinamide Adénine Dinucléotide) baisse avec le vieillissement et l’une des principales raisons qui l’explique serait liée à la protéine CD38 qui dégrade directement le NAD+. De là, est-ce que nous pouvons contourner les effets de la protéine CD38 sur le NAD+ en prenant un supplément de nicotinamide riboside (NR) ou de nicotinamide mononucléotide (NMN) ? Et donc, comme nous le pensons, le NR est converti en NMN qui est ensuite converti en NAD+. Ainsi, en prenant un supplément de NR ou de NMN, nous pourrions nous attendre à des niveaux plus élevés de NAD.

Image 1: Lorsque l’expression de la protéine CD38 augmente, le niveau de NAD baisse

Mais peut-être pas… Mais pourquoi ? Parce que la protéine CD38 dégrade le Nicotinamide Riboside. Dans cette expérience des souris ont reçu une injection abdominale de NR. Elles ont été suivi dans le temps, ce qui est montré sur l’axe horizontal du schéma (Image 2), à 30 minutes après l’injection, 75 et 150 minutes après. Ce que nous pouvons constater, c’est que chez l’animal qui présente un taux significatif de protéine CD38, le taux de NR décroit rapidement. En parallèle les animaux où la protéine CD38 a été désactivée, nous pouvons constater que le niveau de Nicotinamide Riboside est stable sur la durée. Cela signifie avec une forte probabilité que le CD38 dégrade le NR. Et dans cette situation, ce n’est pas seulement le NR qui est dégradé mais le taux de NMN et de NAD+ sont également dégradés chez l’animal où la protéine CD38 est active.

Image 2: La présence de la protéine CD38 dégrade le NR, le NAD et le NMN. Pour profiter de la supplémentation en NMN ou en NR, un taux bas de CD38 est important…

A partir de là, qu’en est-il du NMN ? Pourquoi ne pouvons-nous pas simplement donner du NMN aux souris ? Que s’est-il donc passé ? C’est un cas similaire à celui du NR, là où nous pouvons constater que l’animal présente une chute rapide des niveaux de NMN en contraste des animaux en CD38 désactivé. Ces derniers présentent des taux plus élevés de NMN. Donc la protéine CD38 dégrade le NMN. Pour une efficacité maximale des suppléments en NR et en NMN sur le NAD+, avoir un taux peu élevé de protéine CD38 serait donc important. Maintenant, si tout ce dont nous venons de discuter concernait le point central des faits exposés, alors que nous considérons que la protéine CD38 dégrade le NR, pourquoi le NAD+ ne présentait pas de dégradation ou une absence de changement pour cette étude basée sur une supplémentation en nicotinamide riboside ? (Image 3).

Image 3: Une supplémentation chronique en nicotinamide riboside est bien tolérée et augmente le taux de NAD+ chez l’adulte d’âge moyen et les personnes plus âgées.

En effet, il est démontré ici que 1000 mg par jour de NR augmente le niveau de NAD+ (en haut à droite). Seulement, deux autres études démontrent que la supplémentation ne l’augmente pas. Ainsi, sur la gauche en bas, les chercheurs ont supplémenté leurs sujets avec 2000 mg/jour de NR mais le taux de NAD+ ne présentait pas de différence avec le groupe placebo. de manière similaire (image sur la droite), apporter un supplément de 1000 mg/jour n’a pas changé non plus le niveau de NAD+. Alors, quelles sont les différences entre ces trois études, pourquoi est-ce que cela fonctionne pour une étude mais pas pour les deux autres ?

Nous constatons que l’IMC de la première étude affichait 24 kg/m2, ce qui est considéré comme un poids normal (lorsqu’il est en dessous de 25 kg/m2). A l’opposé, l’étude sur la gauche présente un IMC de 30, ce qui caractérise l’obésité, et de manière similaire pour l’autre étude avec un IMC de 33 kg/m2. De là, pour une raison que nous devons déterminer, une supplémentation en nicotinamide riboside ne fonctionne pas chez les sujets obèses, en comparaison avec les sujets de poids normal ou mince.

De là, qu’est-ce que l’obésité entretient comme rapport avec le NAD+ ?

Image 4: Quel est le rapport entre l’obésité et le NAD+ ?

Premièrement, nous allons nous pencher sur l’activité des endotoxines sériques en fonction de l’IMC. Les barres blanches correspondent à un poids normal avec une moyenne de 23 kg/m2 alors que pour les barres grises, les sujets avaient un IMC de 30, ce qui correspond à l’obésité. Nous pouvons constater que les obèses présentent un taux d’endotoxines significativement plus élevé. Mais qu’est-ce que les endotoxines, et pourquoi est-ce important ? Quel est le rapport entre ces endotoxines, le CD38 et le NAD+ ?

Les lipopolysaccharides ou LPS seraient-ils à l’origine de l’inefficacité du NR ou du NMN sur le niveau cellulaire de NAD+ ?

D’abord, l’endotoxine, qui est aussi connue sous le nom de lipopolysaccharide ou LPS, est retrouvé sur la membrane externe des bactéries à Gram négatif. Reportez-vous à l’illustration en couleur sur la droite (Image 4). Vous y voyez la membrane externe d’une bactérie à Gram négatif et vous pouvez y voir que les formes en bleu sont semblables à un polysaccharide, un métabolite qui se lie à la membrane externe d’une bactérie. De là, qu’est-ce que les LPS ont à voir avec la protéine CD38 ? Pour les macrophages exposés aux LPS, après 24 heures, nous constatons une augmentation de l’expression génique de la protéine CD38 multipliée par 5. Après 48 heures d’exposition des macrophages aux LPS, l’expression géniques de la protéine CD38 est multipliée par sept (tableau central de l’image 4). L’expression des gènes n’est pas seulement augmentée mais la protéine est aussi libérée à partir des macrophages en réponse à la présence des LPS. Ainsi, un niveau systémique plus élevé de protéine CD38 peut inhiber le métabolisme du NAD+ n’importe où dans l’organisme, ce qui n’est pas souhaitable.

A partir de toutes ces données, je vous ai simplement montré qu’avec l’obésité, il existe une augmentation des LPS circulants et que de manière potentielle, lorsque nous considérons le lien entre les LPS et l’expression génique de la protéine CD38 qui augmente la présence de cette protéine, cela expliquerait pourquoi une supplémentation en nicotinamide riboside serait inopérante à augmenter le NAD+ dans les deux études concernant des sujets obèses. A partir de là, quel est le rapport avec le vieillissement ?

A vrai dire, tout le monde se soucie du fait de vieillir. Mais ici, quel est le rapport avec le vieillissement ? A vrai dire, la concentration de LPS augmente au fur et à mesure que nous vieillissons. En premier lieu chez la souris, nous allons examiner le taux d’endotoxines plasmatiques LPS. Comparant les souris jeunes contre les souris adultes, les jeunes souris étaient âgées de 4 mois (avec une durée de vie maximale de 40 mois), ce qui représente 1/12 de la longévité de l’animal, soit l’équivalent chez l’homme d’un âge de 12 ans. Les souris adultes étaient âgées de 12 mois, ce qui correspond à un âge de 54 ans chez l’homme. Donc nous comparons des « sujets » de 12 ans avec des « sujets » de 54 ans, soit un âge adulte moyen. Ainsi, nous constatons une augmentation de deux fois des LPS à l’âge adulte moyen des souris, comparée aux jeunes souris. De manière similaire, les LPS augmentent avec l’âge chez l’être humain. Ainsi, lorsque nous examinons le taux plasmatique d’endotoxines, chez de jeunes sujets de 16 ans contre des personnes de 74 ans, nous constatons à nouveau une multiplication par un facteur 2 de cette concentration. En considérant ces données relatives à l’âge quant à l’augmentation des LPS, l’élévation potentielle de l’expression des protéines CD38 conduirait à une chute de l’efficacité d’un supplément de NR et de NMN sur les niveaux de NAD+.

En considérant les effets des LPS sur la protéine CD38, que faudrait-il faire pour réduire la quantité de LPS ?

Ci-dessus, je vous présente les données émanant de la restriction calorique parce qu’à l’heure actuelle, il s’agit toujours du standard privilégié de l’extension de la longévité. Des animaux comme les souris à qui les apports en calories sont restreints ne vivent pas 40 mais 50 mois. Et donc, cela représente une augmentation de 25% de la longévité chez l’animal environ. De fait, l’un des mécanismes nécessaires à l’augmentation de la longévité pourrait impliquer que les souris en Restriction Calorique (CR) présente un niveau d’endotoxines sériques plus bas, comme démontré ici. A partir de là, lorsqu’elles sont comparées avec des souris nourries ad-lib (AL), ce qui veut dire qu’elles mangent autant qu’elles le veulent, les animaux qui mangent 40% de calories en moins présentent une quantité d’endotoxines sériques divisée par deux. En gardant ceci à l’esprit, disons que la CR réduit la présence des LPS entraînant un taux potentiellement bas de CD38, ce qui entraînerait une optimisation du niveau de NAD+ chez les souris (ou l’homme) en régime basses calories.

Cependant, je ne peux pas trouver d’études randomisées utilisant la restriction calorique et qui mesurent ensuite le niveau de NAD+ mais pour les études faites sur la levure, les vers et d’autres modèles d’organismes, la restriction calorique entraînant l’élévation du NAD+ est bien documentée. Donc, je suggère qu’un mécanisme associé pourrait impliquer la restriction calorique quant à sa capacité à réduire le niveau systémique de LPS. Dès lors, en considérant le sujet LPS/CD38, une autre hypothèse intéressante peut être soulevée en supposant que la RC plus NR ou NMN pourrait aboutir à une élévation plus grande du NAD+ ou de le maximiser aussi haut que le métabolisme cellulaire puisse le permettre.

Ma conclusion: Personnellement, je pense que si l’on devait conclure avec un peu d’intelligence sur ces analyses, je dirais que cela ne serait pas du luxe d’affirmer qu’il est impératif de poursuivre le sport le plus longtemps possible afin d’une part, de continuer à maintenir un niveau de NAD+ élevé grâce à l’activité physique ce qui d’autre part, permet de réduire le risque de prise de poids avec l’âge, entraînant les conséquences qui ont été énumérées ici sur la santé ET la longévité. Si « On est foutu, on mange trop » comme disait l’autre, ce dernier n’avait sans doute pas considéré que la prise de poids ou l’obésité avaient peu de chances de faire des centenaires, comme cela vient d’être démontré. Ensuite, libre à vous de voir l’existence (et votre assiette) comme vous le souhaitez… Toujours est-il que rien n’est perdu. Dans un prochain article, nous verrons qu’il est tout à fait possible de réduire la présence de la protéine CD38 avec un antioxydant et de générer du NAD+ par des voies alternatives. Pour l’instant, je ne vous en dis pas plus…

Eric Mallet